Koper

Koper

Samenvatting

Koper is een essentiële cofactor voor oxidase-enzymen die oxidatie-reductiereacties in verschillende metabolische routes katalyseren. Deze koperafhankelijke enzymen, of cuproenzymen, nemen deel aan bijvoorbeeld energieproductie (ATP), ijzermetabolisme, bindweefselvorming en neurotransmissie.(Meer informatie)

Kopertekort in het dieet bij mensen is zelden beschreven; kopertekort kan echter optreden als gevolg van darmdefecten, hoge aanvullende zinkinname of genetische aandoeningen zoals de ziekte van Menkes. De intestinale koperabsorptie is ernstig verstoord bij de ziekte van Menkes, wat leidt tot systemisch kopertekort. Symptomen van een laag kopergehalte in het lichaam zijn onder meer bloedarmoede, afwijkingen in bot- en bindweefsel en neurologische disfunctie.(Meer informatie)

Het beoordelen van de koperstatus bij mensen is een uitdaging, omdat er geen definitieve biomarkers bestaan ​​voor het detecteren van matige of subklinische koperdeficiëntie. De ontwikkeling van nauwkeurigere en gevoeligere biomarkers voor de voedingsstatus van koper is dus een cruciaal gebied voor toekomstig onderzoek.(Meer informatie)

Koperonevenwicht bij mensen verhoogt het risico op botdemineralisatie en osteoporose, leververvetting, leverziektesterfte en cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten. In bepaalde pathologische toestanden is dysregulatie van koperhomeostase mogelijk geen primaire uitkomst, maar kan het eerder secundair zijn aan een aspect van de pathogenese van de ziekte.(Meer informatie)

Het nauwkeurig beoordelen van de koperinname via voeding is lastig, omdat het kopergehalte van veel voedingsmiddelen niet goed is vastgesteld. Orgaanvlees, schelpdieren, noten, zaden, tarwezemelen en volkorenproducten worden echter wel erkend als goede bronnen van koper via voeding.(Meer informatie)

Kopertoxiciteit is zeldzaam en wordt het vaakst in verband gebracht met de ziekte van Wilson, een zeldzame aangeboren stofwisselingsziekte die koperoverbelasting veroorzaakt, aanvankelijk in de lever en vervolgens in andere weefsels, met name in de hersenen. Toxische effecten van koperoverbelasting bij de ziekte van Wilson omvatten verstoring van het lipidenmetabolisme, evenals schade aan de mitochondriën. Toxische koperaccumulatie wordt ook waargenomen bij Indiase kindercirrose en endemische Tiroolse infantiele cirrose (of idiopathische kopertoxicose). Er zijn geen causale genetische defecten in verband gebracht met deze laatste aandoeningen, hoewel er wel een verhoogde gevoeligheid voor een teveel aan koper is voorgesteld.(Meer informatie)

Koper (Cu) is een essentieel sporenelement voor mensen en andere zoogdieren. In biologische systemen verschuift koper gemakkelijk tussen de koper(II) (Cu)¹⁺) en koper (Cu)²⁺) vormen. De redoxeigenschappen van koper liggen ten grondslag aan zijn belangrijke rol in oxidatie-reductiereacties en in het wegvangen van vrije radicalen (1). Hoewel Hippocrates naar verluidt al in 400 v.Chr. koperverbindingen voorschreef om ziekten te behandelen (2), ontdekken wetenschappers nog steeds nieuwe informatie over de functies van koper in het menselijk lichaam (3).

Functie

Koper is van cruciaal belang voor de functie van verschillende essentiële enzymen die bekend staan ​​als cuproenzymen, die integrale onderdelen zijn van verschillende metabolische routes (4, 5). Fysiologische functies van deze koper-afhankelijke enzymen en de biochemische routes waarin ze functioneren (6, 7), worden hieronder beschreven.

Energie productie

Het koper-afhankelijke enzym cytochroomcoxidase (CCO) speelt een cruciale rol bij de cellulaire energieproductie in de mitochondriën door de reductie van moleculaire zuurstof (O₂) aan water (H)₂O), waardoor een elektrische gradiënt wordt gegenereerd die nodig is voor de productie van ATP (8). Redox-actief koper dat in het CCO-enzymcomplex zit, is nodig voor de elektronenoverdrachtsreacties die van cruciaal belang zijn voor de functie ervan.

Vorming van bindweefsel

Een ander cupro-enzym, lysyloxidase (LOX), is nodig voor de verknoping van collageen- en elastinevezels, wat essentieel is voor de vorming van sterk en flexibel bindweefsel. De LOX-functie is van cruciaal belang voor de botvorming en het onderhoud van bindweefsel in het hart en de bloedvaten (2).

IJzermetabolisme

Multi-koperoxidasen (MCO's) zijn koperafhankelijke ferroxidasen die functioneren in de ijzerhomeostase. MCO's oxideren ferro-ijzer (Fe²⁺) naar ijzer (Fe³⁺) vorm, die binding aan transferrine (de belangrijkste ijzerdrager) in het bloed mogelijk maakt, waardoor ijzertransport naar gebruiksplaatsen (bijvoorbeeld het beenmerg) mogelijk wordt. De MCO's omvatten: (1) ceruloplasmine (CP), dat 60%-95% plasmakoper bevat; (2) een membraangebonden vorm van CP (GPI-CP), tot expressie gebracht in hersenen en andere weefsels; en (3) de membraangebonden ferroxidasen hephaestin (HEPH) en zyklopen, die respectievelijk in de darm en de placenta functioneren (9, 10). CP knock-out (Cp^-/-) muizen accumuleren overtollig ijzer in de lever, maar hebben een normale koperstatus (11, 12). Op dezelfde manier vertonen mensen met aceruloplasminemie, die geen functionele CP hebben, ijzerstapeling in de lever, hersenen en netvlies, maar hebben ze geen waarneembare defecten in de koperhomeostase (13). Bovendien zijn de absorptie van ijzer uit de voeding en de ijzermobilisatie uit opslagplaatsen (bijv. de lever) verminderd bij kopertekort, wanneer de CP- en HEPH-activiteit wordt verminderd, wat de rol van de MCO's in het ijzermetabolisme verder ondersteunt (14).

Centraal zenuwstelsel

Verschillende fysiologische processen in de hersenen en het zenuwstelsel, waaronder de synthese van neurotransmitters en de vorming en instandhouding van myeline, zijn afhankelijk van katalyse die wordt gemedieerd door cupro-enzymen. Dopamine-hydroxylase katalyseert bijvoorbeeld de omzetting van dopamine in de neurotransmitter noradrenaline (15). Ook is CCO vereist voor de biosynthese van fosfolipiden, die kritische structurele componenten zijn van de myelineschede (2).

Melaninebiosynthese

Het cupro-enzym tyrosinase (TYR) is vereist voor de biosynthese van melanine in melanocyten, wat cruciaal is voor de normale pigmentatie van haar, huid en ogen (2). Lage TYR-activiteit verklaart hoogstwaarschijnlijk de achromotrichie die wordt waargenomen bij laboratorium- en landbouwdieren met een tekort aan koper, en de depigmentatie die wordt waargenomen bij patiënten met een ernstig kopertekort met de ziekte van Menkes.

Antioxidatie

Superoxide-dismutase (SOD) functioneert als een antioxidant door de omzetting van reactieve zuurstofsoorten, zoals het superoxide-anion (O^2-) en het hydroxylradicaal (•OH), tot waterstofperoxide (H₂O₂), dat vervolgens door andere antioxidantensystemen wordt gereduceerd tot water (16). Twee vormen van SOD bevatten koper: koper/zink-SOD (SOD1), dat tot expressie komt in de meeste cellen, waaronder rode bloedcellen; en extracellulaire SOD (EcSOD), dat sterk tot expressie komt in de longen en in lagere concentraties in plasma wordt aangetroffen (2). Zoals hierboven uiteengezet, heeft ceruloplasmine ook antioxiderende eigenschappen met betrekking tot ijzermetabolisme. De ferroxidase-activiteit van ceruloplasmine kan ferro-ijzer (Fe²⁺) door deel te nemen aan schadelijke reacties die vrije radicalen genereren via Fenton-chemie (16).

Regulering van genexpressie

Kopergerelateerde genexpressieroutes lijken voornamelijk te worden gereguleerd op post-translatieniveau, in sommige gevallen via mechanismen die verband houden met eiwittransport die reageren op intracellulaire koperniveaus (17). Cytosolisch koper kan ook de mRNA-expressieniveaus van specifieke genen beïnvloeden, op een dosisafhankelijke manier (18-20), wat mogelijke transcriptionele regulatie impliceert. Intracellulair koper kan bijvoorbeeld de redoxtoestand van cellen veranderen en zo oxidatieve stress veroorzaken, die signaaltransductieroutes kan activeren die de expressie verhogen van genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de ontgifting van reactieve zuurstofsoorten (21).

Interacties tussen voedingsstoffen

Ijzer

Een adequate voedingsstatus van koper is noodzakelijk voor een normaal ijzermetabolisme en de productie en functie van rode bloedcellen. Koperuitputting resulteert in een ijzertekort-achtige bloedarmoede, en ijzer hoopt zich op in de levers van dieren met een kopertekort. De ontwikkeling van bloedarmoede tijdens een kopertekort kan verband houden met een lage CP-activiteit, een verminderde ijzerafgifte uit de voorraden in de lever en een verminderde ijzerafgifte aan het erytroïde beenmerg, wat leidt tot ijzerbeperkte erytropoëse (zie IJzermetabolisme) (2). Dit is echter misschien niet het hele verhaal, zoals onlangs werd gesuggereerd door oud-koperonderzoeker Dr. Joseph R. Prohaska (Universiteit van Minnesota, Duluth) (22). Koperuitputting vermindert ook de CP-activiteit bij mensen, wat leidt tot ijzerstapeling in de lever en daarmee het risico op oxidatieve schade en levercirrose verhoogt (14). Orale kopersuppletie herstelde de normale serum-CP-waarden en plasma-ferroxidase-activiteit, en corrigeerde defecten in het ijzermetabolisme bij een koperdeficiënt individu (23). Bovendien absorbeerden zuigelingen die een formule met een hoog ijzergehalte kregen minder koper dan zuigelingen die een formule met een laag ijzergehalte kregen, wat erop wijst dat een hoge ijzerinname de koperabsorptie bij zuigelingen kan verstoren (24). Deze waarneming werd ook bevestigd bij ratten en muizen, waar een hoog ijzergehalte in de voeding koperuitputting veroorzaakte, waardoor de voedingsbehoefte aan koper toenam (25, 26).

Zink

Overmatige inname van aanvullend zink, bij doses van 50 mg/dag of meer gedurende langere tijd, kan leiden tot koperuitputting. Het mechanisme kan verband houden met een verhoogde synthese van metallothioneïne (MT), een intracellulair zink- en koperbindend eiwit. MT heeft een sterkere affiniteit voor koper dan zink, dus hoge niveaus van MT veroorzaakt door een teveel aan zink kunnen koper in de enterocyten vasthouden, waardoor de biologische beschikbaarheid ervan wordt beperkt. Dit postulaat werd echter in twijfel getrokken door onderzoeken bij MT-deficiënte muizen, waarbij een hoog enteraal zinkgehalte nog steeds de koperabsorptie verminderde, wat suggereert dat een hoog zinkgehalte een kopertransporter kan blokkeren (27). Omgekeerd blijkt een verhoogde koperinname geen invloed te hebben op de voedingsstatus van zink (2, 24). Bovendien herstelde zinksuppletie van 10 mg/dag gedurende acht weken de normale plasma-koper/zink-verhoudingen bij 65 proefpersonen die langdurige hemodialyse ondergingen en die aanvankelijk een laag serumzink en een hoog kopergehalte vertoonden. Of het verbeteren van de zink- en koperstatus van hemodialysepatiënten de klinische uitkomsten kan beïnvloeden, moet echter worden beoordeeld (28).

Fructose

Bewijs voor koper-fructose-interacties komt voornamelijk uit studies met proefdieren. Diëten met veel fructose verergerden kopertekort bij mannelijke ratten, maar niet bij varkens, waarvan het maag-darmstelsel anatomisch en functioneel meer op mensen lijkt. Ook resulteerden zeer hoge niveaus van dieetfructose (20% van de totale calorieën) niet in koperuitputting bij mensen, wat suggereert dat fructose-inname niet resulteert in koperuitputting op niveaus die relevant zijn voor normale diëten (2, 24). Hoge fructoseconsumptie en lage koperbeschikbaarheid kunnen echter risicofactoren zijn voor functioneel kopertekort bij patiënten met niet-alcoholische leververvetting (29).

Vitamine C

Hoewel vitamine C-supplementen kopertekort bij cavia's hebben veroorzaakt (30), is het effect van vitamine C-suppletie op de kopervoedingsstatus bij mensen minder duidelijk. Twee kleine onderzoeken bij gezonde, jonge volwassen mannen gaven aan dat de activiteit van ceruloplasmine-oxidase kan worden aangetast door relatief hoge doses aanvullende vitamine C. In één onderzoek resulteerde een inname van 1500 mg/dag vitamine C gedurende twee maanden in een significante afname van de CP-oxidase-activiteit (31). In het andere onderzoek resulteerde een supplement van 605 mg/dag vitamine C gedurende drie weken in een verminderde CP-oxidase-activiteit, hoewel de koperabsorptie niet afnam (32). Geen van beide onderzoeken vond dat vitamine C-suppletie de kopervoedingsstatus negatief beïnvloedde.

Tekort

Klinisch evidente, of openlijke, kopertekorten in de voeding komen relatief weinig voor. Serum koper- en CP-niveaus kunnen dalen tot 30% van normaal in gevallen van ernstig kopertekort. Hypocupremie wordt ook waargenomen bij genetische stoornissen van kopermetabolisme, waaronder de ziekte van Wilson (WD) en aceruloplasminemie; geen van beide stoornissen is echter in verband gebracht met een lage koperinname in de voeding. Een van de meest voorkomende klinische tekenen van kopertekort is een bloedarmoede die niet reageert op ijzertherapie, maar wordt gecorrigeerd door kopersuppletie. Er werd verondersteld dat deze bloedarmoede het gevolg zou kunnen zijn van een gebrekkige ijzermobilisatie als gevolg van verminderde CP-activiteit, maar individuen met erfelijke aceruloplasminemie ontwikkelen niet altijd openlijke bloedarmoede (33). Bovendien is bij kopertekort bij varkens de intestinale ijzerabsorptie verstoord, maar is de ijzerverdeling tussen weefsels/organen normaal (34-36). Een laag serumijzer als gevolg van verminderde absorptie is een onwaarschijnlijke oorzaak van deze bloedarmoede, aangezien intraveneuze toediening van ijzer dit niet corrigeerde. Een alternatieve hypothese is dat kopergebreksanemie voornamelijk wordt veroorzaakt door een verminderde productie van hemoglobine en proliferatie van rode bloedcellen, en een verkorte levensduur van erytrocyten. Deze fysiologische processen vereisen dus waarschijnlijk koper. Kopergebrek kan ook leiden tot neutropenie, wat de vatbaarheid voor infectie kan vergroten. Koperuitputtingsonderzoeken hebben aangetoond dat een laag kopergehalte erythroïde en myeloïde cellijnen kan beïnvloeden, wat een rol voor koper in de regulatie van de proliferatie en rijping van bloedcellen ondersteunt (37, 38). Er is duidelijk meer onderzoek nodig om de mechanismen die ten grondslag liggen aan kopergebreksgeïnduceerde anemie en neutropenie verder te definiëren (4, 39). Bovendien zijn osteoporose en andere afwijkingen van de botontwikkeling beschreven bij kopergebrekkige, laaggeboortegewicht zuigelingen en jonge kinderen. Minder vaak voorkomende kenmerken van kopergebrek kunnen zijn: verminderde groei, depigmentatie en ontwikkeling van neurologische pathologieën (2, 8).

Biomarkers van de koperstatus

Momenteel is er geen gevoelige en specifieke biomarker om kopertekort bij mensen te detecteren (5, 40-42). Bloedkoper (43) en ceruloplasmineconcentraties zijn verlaagd bij ernstig kopertekort (3, 6). Beide parameters worden echter ook beïnvloed door zwangerschap, ontsteking en infectie (5), waardoor de bruikbaarheid van deze assays om de koperstatus van het lichaam te schatten, beperkt is. Experimenteel werk heeft onlangs andere kopergerelateerde biomarkers geïdentificeerd, waaronder erytrocyt koper Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) en koper chaperone voor superoxide dismutase (44-46), maar verdere experimentele validatie is vereist, inclusief klinische testen bij mensen.