Samenvatting: Koper en hart- en vaatziekten

Samenvatting: Koper en hart- en vaatziekten

Koper

Inhoud

Samenvatting

Functie

Energie productie

Vorming van bindweefsel

IJzermetabolisme

Functie van het centrale zenuwstelsel

Biosynthese van melanine

Antioxiderende functies

Regulering van genexpressie

Interacties tussen voedingsstoffen

Koper tekort

Biomarkers van status

Personen die risico lopen

Verworven tekort

Erfelijke tekortkoming

Koper Overschot

Erfelijke koperoverbelasting

Andere genetische koperstapelingsstoornissen

De RDA

Ziektepreventie

Hart-en vaatziekte

Functie van het immuunsysteem

Osteoporose

Neurodegeneratieve ziekten

Niet-alcoholische leververvetting

Bronnen

Voedsel

Supplementen

Veiligheid

Toxiciteit

Geneesmiddelinteracties

LPI-aanbeveling

Auteurs en recensenten

Referenties

Spaans

Samenvatting

Koper is een essentiële cofactor voor oxidase-enzymen die oxidatie-reductiereacties in verschillende metabolische routes katalyseren. Deze koperafhankelijke enzymen, of cupro-enzymen, nemen bijvoorbeeld deel aan de productie van energie (ATP), het ijzermetabolisme, de vorming van bindweefsel en neurotransmissie.(Meer informatie)

Kopertekort in het dieet bij mensen is zelden beschreven; kopertekort kan echter optreden als gevolg van darmdefecten, hoge aanvullende zinkinname of genetische aandoeningen zoals de ziekte van Menkes. De intestinale koperabsorptie is ernstig verstoord bij de ziekte van Menkes, wat leidt tot systemisch kopertekort. Symptomen van een laag kopergehalte in het lichaam zijn onder meer bloedarmoede, afwijkingen in bot- en bindweefsel en neurologische disfunctie.(Meer informatie)

Het beoordelen van de koperstatus bij mensen is een uitdaging, aangezien er geen definitieve biomarkers bestaan ​​voor het detecteren van matige of subklinische koperdeficiëntie. De ontwikkeling van nauwkeurigere en gevoeligere biomarkers van de kopervoedingsstatus is daarom een ​​cruciaal gebied voor toekomstig onderzoek.(Meer informatie)

Koperonevenwicht bij mensen verhoogt het risico op botdemineralisatie en osteoporose, leververvetting, leverziektesterfte en cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten. In bepaalde pathologische toestanden is dysregulatie van koperhomeostase mogelijk geen primaire uitkomst, maar kan het eerder secundair zijn aan een aspect van de pathogenese van de ziekte.(Meer informatie)

Het nauwkeurig beoordelen van de koperinname via de voeding is moeilijk omdat het kopergehalte van veel voedingsmiddelen niet stevig is vastgesteld. Orgaanvlees, schaaldieren, noten, zaden, tarwezemelengranen en volkorenproducten worden echter erkend als goede bronnen van koper uit de voeding.(Meer informatie)

Kopertoxiciteit is zeldzaam en wordt het vaakst in verband gebracht met de ziekte van Wilson, een zeldzame aangeboren stofwisselingsziekte die koperoverbelasting veroorzaakt, aanvankelijk in de lever en vervolgens in andere weefsels, met name in de hersenen. Toxische effecten van koperoverbelasting bij de ziekte van Wilson omvatten verstoring van het lipidenmetabolisme, evenals schade aan de mitochondriën. Toxische koperaccumulatie wordt ook waargenomen bij Indiase kindercirrose en endemische Tiroolse infantiele cirrose (of idiopathische kopertoxicose). Er zijn geen causale genetische defecten in verband gebracht met deze laatste aandoeningen, hoewel er wel een verhoogde gevoeligheid voor een teveel aan koper is voorgesteld.(Meer informatie)

Koper (Cu) is een essentieel sporenelement voor mensen en andere zoogdieren. In biologische systemen verschuift koper gemakkelijk tussen het cupro (Cu¹⁺) en koper (Cu)²⁺) vormen. De redoxeigenschappen van koper liggen ten grondslag aan zijn belangrijke rol in oxidatie-reductiereacties en in het wegvangen van vrije radicalen (1). Hoewel Hippocrates naar verluidt al in 400 v.Chr. koperverbindingen voorschreef om ziekten te behandelen (2), ontdekken wetenschappers nog steeds nieuwe informatie over de functies van koper in het menselijk lichaam (3).

Functie

Koper is van cruciaal belang voor de functie van verschillende essentiële enzymen die bekend staan ​​als cupro-enzymen en die een integraal onderdeel vormen van verschillende metabolische routes (4, 5). De fysiologische functies van deze koperafhankelijke enzymen, en de biochemische routes waarin ze functioneren (6, 7), worden hieronder uiteengezet.

Energie productie

Het koper-afhankelijke enzym cytochroomcoxidase (CCO) speelt een cruciale rol bij de cellulaire energieproductie in de mitochondriën door de reductie van moleculaire zuurstof (O₂) aan water (H)₂O), waardoor een elektrische gradiënt wordt gegenereerd die nodig is voor de productie van ATP (8). Redox-actief koper in het CCO-enzymcomplex is vereist voor de elektronenoverdrachtsreacties die cruciaal zijn voor de werking ervan.

Vorming van bindweefsel

Een ander cuproenzym, lysyloxidase (LOX), is vereist voor de crosslinking van collageen- en elastinevezels, wat essentieel is voor de vorming van sterk en flexibel bindweefsel. De LOX-functie is cruciaal voor de botvorming en het onderhoud van bindweefsel in het hart en de bloedvaten (2).

IJzermetabolisme

Multi-koperoxidases (MCO's) zijn koperafhankelijke ferrioxidases die functioneren in de ijzerhomeostase. MCO's oxideren ferro-ijzer (Fe²⁺) naar ijzer (Fe³⁺) vorm, die binding aan transferrine (de belangrijkste ijzerdrager) in het bloed mogelijk maakt, waardoor ijzertransport naar gebruikslocaties (bijv. het beenmerg) mogelijk wordt. De MCO's omvatten: (1) ceruloplasmine (CP), dat 60%-95% plasmakoper bevat; (2) een membraangebonden vorm van CP (GPI-CP), tot expressie gebracht in hersenen en andere weefsels; en (3) de membraangebonden ferroxidases hephaestin (HEPH) en zyklopen, die respectievelijk in de darm en de placenta functioneren (9, 10). CP knockout (Cp^-/-) muizen accumuleren overtollig ijzer in de lever, maar hebben een normale koperstatus (11, 12). Op dezelfde manier vertonen mensen met aceruloplasminemie, die geen functionele CP hebben, ijzerstapeling in de lever, hersenen en netvlies, maar hebben ze geen waarneembare defecten in de koperhomeostase (13). Bovendien zijn de absorptie van ijzer uit de voeding en de ijzermobilisatie uit opslagplaatsen (bijv. de lever) verminderd bij kopertekort, wanneer de CP- en HEPH-activiteit wordt verminderd, wat de rol van de MCO's in het ijzermetabolisme verder ondersteunt (14).

Centraal zenuwstelsel

Verschillende fysiologische processen in de hersenen en het zenuwstelsel, waaronder neurotransmittersynthese en de vorming en het onderhoud van myeline, zijn afhankelijk van katalyse gemedieerd door cuproenzymen. Dopamine-hydroxylase katalyseert bijvoorbeeld de omzetting van dopamine in de neurotransmitter norepinefrine (15). Ook is CCO vereist voor de biosynthese van fosfolipiden, die cruciale structurele componenten zijn van de myelineschede (2).

Melaninebiosynthese

Het cupro-enzym tyrosinase (TYR) is vereist voor de biosynthese van melanine in melanocyten, wat cruciaal is voor de normale pigmentatie van haar, huid en ogen (2). Lage TYR-activiteit verklaart hoogstwaarschijnlijk de achromotrichie die wordt waargenomen bij laboratorium- en landbouwdieren met een tekort aan koper, en de depigmentatie die wordt waargenomen bij patiënten met een ernstig kopertekort met de ziekte van Menkes.

Antioxidatie

Superoxide-dismutase (SOD) functioneert als een antioxidant door de omzetting van reactieve zuurstofsoorten, zoals het superoxide-anion (O^2-) en het hydroxylradicaal (•OH), tot waterstofperoxide (H₂O₂), dat vervolgens door andere antioxidantsystemen tot water wordt gereduceerd (16). Twee vormen van SOD bevatten koper: koper/zink-SOD (SOD1), dat tot expressie komt in de meeste cellen, inclusief rode bloedcellen; en extracellulaire SOD (EcSOD), dat in hoge mate tot expressie komt in de longen en op lagere niveaus in plasma wordt aangetroffen (2). Zoals hierboven uiteengezet heeft ceruloplasmine ook antioxiderende eigenschappen met betrekking tot het ijzermetabolisme. De ferroxidase-activiteit van ceruloplasmine kan ferro-ijzer (Fe²⁺) van deelname aan schadelijke reacties waarbij vrije radicalen ontstaan ​​via Fenton-chemie (16).

Regulatie van genexpressie

Kopergerelateerde genexpressieroutes lijken voornamelijk te worden gereguleerd op post-translatieniveau, in sommige gevallen via mechanismen die verband houden met eiwittransport die reageren op intracellulaire koperniveaus (17). Cytosolisch koper kan ook de mRNA-expressieniveaus van specifieke genen beïnvloeden, op een dosisafhankelijke manier (18-20), wat mogelijke transcriptionele regulatie impliceert. Intracellulair koper kan bijvoorbeeld de redoxtoestand van cellen veranderen en zo oxidatieve stress veroorzaken, die signaaltransductieroutes kan activeren die de expressie verhogen van genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de ontgifting van reactieve zuurstofsoorten (21).

Interacties tussen voedingsstoffen

Ijzer

Een adequate voedingsstatus van koper is noodzakelijk voor een normaal ijzermetabolisme en de productie en functie van rode bloedcellen. Koperuitputting resulteert in een ijzertekort-achtige bloedarmoede, en ijzer hoopt zich op in de levers van dieren met een kopertekort. De ontwikkeling van bloedarmoede tijdens een kopertekort kan in verband worden gebracht met een lage CP-activiteit, een verminderde ijzerafgifte uit de voorraden in de lever en een verminderde ijzerafgifte aan het erytroïde beenmerg, wat leidt tot ijzerbeperkte erytropoëse (zie IJzermetabolisme) (2). Dit is echter misschien niet het hele verhaal, zoals onlangs werd gesuggereerd door oud-koperonderzoeker Dr. Joseph R. Prohaska (Universiteit van Minnesota, Duluth) (22). Koperuitputting vermindert ook de CP-activiteit bij mensen, wat leidt tot ijzerstapeling in de lever en daarmee het risico op oxidatieve schade en levercirrose verhoogt (14). Orale kopersuppletie herstelde de normale serum-CP-waarden en plasma-ferroxidase-activiteit, en corrigeerde defecten in het ijzermetabolisme bij een koperdeficiënt individu (23). Bovendien absorbeerden zuigelingen die een formule met een hoog ijzergehalte kregen minder koper dan zuigelingen die een formule met een laag ijzergehalte kregen, wat erop wijst dat een hoge ijzerinname de koperabsorptie bij zuigelingen kan verstoren (24). Deze waarneming werd ook bevestigd bij ratten en muizen, waar een hoog ijzergehalte in de voeding koperuitputting veroorzaakte, waardoor de voedingsbehoefte aan koper toenam (25, 26).

Zink

Overmatige inname van aanvullend zink, in doses van 50 mg/dag of meer gedurende langere tijd, kan leiden tot koperuitputting. Het mechanisme kan verband houden met een verhoogde synthese van metallothioneïne (MT), een intracellulair zink- en koperbindend eiwit. MT heeft een sterkere affiniteit voor koper dan zink, dus hoge niveaus van MT die worden geïnduceerd door overmatig zink kunnen koper in enterocyten opsluiten en zo de biologische beschikbaarheid ervan beperken. Dit postulaat werd echter in twijfel getrokken door studies die werden uitgevoerd bij MT-deficiënte muizen, waarbij een hoog enteraal zinkgehalte nog steeds de koperabsorptie verlaagde, wat suggereert dat een hoog zinkgehalte een kopertransporteur kan blokkeren (27). Omgekeerd is niet gebleken dat een verhoogde koperinname de voedingsstatus van zink beïnvloedt (2, 24). Bovendien herstelde zinksuppletie van 10 mg/dag gedurende acht weken normale plasma koper/zinkverhoudingen bij 65 proefpersonen die langdurig hemodialyse ondergingen en die aanvankelijk een laag serumzinkgehalte en een hoog kopergehalte vertoonden. Of het verbeteren van de zink- en koperstatus van hemodialysepatiënten een impact kan hebben op de klinische uitkomsten, moet echter nog worden beoordeeld (28).

Fructose

Bewijs voor koper-fructose-interacties komt voornamelijk uit onderzoeken met proefdieren. Diëten met een hoog fructosegehalte verergerden het kopertekort bij mannelijke ratten, maar niet bij varkens waarvan het maag-darmstelsel anatomisch en functioneel meer op dat van mensen lijkt. Ook resulteerden zeer hoge niveaus van fructose in de voeding (20% van de totale calorieën) niet in koperdepletie bij mensen, wat erop wijst dat de inname van fructose niet resulteert in koperdepletie op niveaus die relevant zijn voor normale diëten (2, 24). Een hoge fructoseconsumptie en een lage koperbeschikbaarheid kunnen echter risicofactoren zijn voor functionele koperdeficiëntie bij patiënten met niet-alcoholische leververvetting (29).

Vitamine C

Hoewel vitamine C-supplementen kopertekort bij cavia's hebben veroorzaakt (30), is het effect van vitamine C-suppletie op de kopervoedingsstatus bij mensen minder duidelijk. Twee kleine onderzoeken bij gezonde, jonge volwassen mannen gaven aan dat de activiteit van ceruloplasmine-oxidase kan worden aangetast door relatief hoge doses aanvullende vitamine C. In één onderzoek resulteerde een inname van 1500 mg/dag vitamine C gedurende twee maanden in een significante afname van de CP-oxidase-activiteit (31). In het andere onderzoek resulteerde een supplement van 605 mg/dag vitamine C gedurende drie weken in een verminderde CP-oxidase-activiteit, hoewel de koperabsorptie niet afnam (32). Geen van beide onderzoeken vond dat vitamine C-suppletie de kopervoedingsstatus negatief beïnvloedde.

Tekort

Klinisch evidente of openhartige koperdeficiëntie via de voeding is relatief ongebruikelijk. Serumkoper- en CP-waarden kunnen dalen tot 30% van normaal in gevallen van ernstig kopertekort. Hypocupriëmie wordt ook waargenomen bij genetische aandoeningen van het kopermetabolisme, waaronder de ziekte van Wilson (WD) en aceruloplasminemie; Geen van beide aandoeningen is echter in verband gebracht met een lage koperinname via de voeding. Een van de meest voorkomende klinische symptomen van kopertekort is bloedarmoede die niet reageert op ijzertherapie, maar wordt gecorrigeerd door kopersuppletie. Er werd verondersteld dat deze bloedarmoede het gevolg zou kunnen zijn van een gebrekkige ijzermobilisatie als gevolg van verminderde CP-activiteit, maar individuen met erfelijke aceruloplasminemie ontwikkelen niet altijd openlijke bloedarmoede (33). Bovendien is bij varkens met een kopertekort de ijzerabsorptie in de darmen verminderd, maar is de ijzerverdeling tussen weefsels/organen normaal (34-36). Een laag serumijzergehalte door verminderde absorptie is een onwaarschijnlijke oorzaak van deze bloedarmoede, aangezien intraveneuze toediening van ijzer dit niet corrigeerde. Een alternatief postulaat is dat bloedarmoede door kopertekort voornamelijk wordt veroorzaakt door een verminderde hemoglobineproductie en proliferatie van rode bloedcellen, en een verkorte levensduur van erytrocyten. Deze fysiologische processen vereisen dus waarschijnlijk koper. Kopergebrek kan ook leiden tot neutropenie, wat de vatbaarheid voor infecties kan vergroten. Onderzoek naar koperdepletie heeft aangetoond dat een laag kopergehalte de erytroïde en myeloïde cellijnen kan beïnvloeden, wat een rol voor koper ondersteunt bij de regulatie van de proliferatie en rijping van bloedcellen (37, 38). Er is duidelijk meer onderzoek nodig om de mechanismen die ten grondslag liggen aan door kopertekort geïnduceerde bloedarmoede en neutropenie verder te definiëren (4, 39). Bovendien zijn osteoporose en andere afwijkingen in de botontwikkeling beschreven bij zuigelingen en jonge kinderen met een tekort aan koper en een laag geboortegewicht. Minder vaak voorkomende kenmerken van kopertekort zijn onder meer verminderde groei, depigmentatie en de ontwikkeling van neurologische pathologieën (2, 8).

Biomarkers van koperstatus

Momenteel is er geen gevoelige en specifieke biomarker om koperontoereikendheid bij mensen te detecteren (5, 40-42). De koper- (43)- en ceruloplasmineconcentraties in het bloed zijn verlaagd bij een ernstig kopertekort (3, 6). Beide parameters worden echter ook beïnvloed door zwangerschap, ontsteking en infectie (5), waardoor de bruikbaarheid van deze tests voor het schatten van de koperstatus van het lichaam wordt beperkt. Experimenteel werk heeft onlangs andere kopergerelateerde biomarkers geïdentificeerd, waaronder erytrocytkoper Cu/Zn-superoxide-dismutase (SOD1) en koperchaperonne voor superoxide-dismutase (44-46), maar verdere experimentele validatie is vereist, inclusief klinische tests bij mensen.

Individuen die een risico lopen op een tekort

Rundermelk bevat relatief weinig koper en er zijn gevallen van kopertekort gemeld bij zuigelingen die alleen koemelkvoeding kregen (47). Andere personen met een verhoogd risico op kopertekort zijn onder meer premature baby's en baby's met een laag geboortegewicht; personen met ernstige brandwonden (48) of langdurige diarree, waardoor koperverlies wordt versneld; zuigelingen en kinderen die herstellen van ondervoeding; en personen met malabsorptiesyndromen, waaronder coeliakie, de ziekte van Crohn en het kortedarmsyndroom, mogelijk als gevolg van chirurgische verwijdering van grote delen van de darm (48-50). Ook verhoogt een gastric bypass-operatie voor morbide obesitas het risico op kopertekort aanzienlijk (51-53). Personen die intraveneuze totale parenterale voeding krijgen zonder koper of die bepaalde beperkte diëten volgen, hebben mogelijk ook supplementen met koper (en andere sporenelementen) nodig (2, 8). Bovendien is kopertekort bij zuigelingen met cholestase in verband gebracht met langdurige parenterale voeding zonder koper (54). Casusrapporten gaven aan dat patiënten met cystische fibrose ook een verhoogd risico lopen op kopertekort (55, 56). En tot slot is een overmatige zinkinname in verband gebracht met secundair kopertekort bij personen die zinksupplementen nemen of zinkverrijkte tandcrèmes gebruiken (57-59).

Verworven kopertekort

Kopertekort is atypisch in de algemene bevolking; Recent werd echter gesuggereerd dat een kopertekort wijdverspreider zou kunnen zijn dan momenteel wordt erkend, en dat er (verborgen) pathofysiologische verbanden bestaan ​​tussen een lage kopervoedingsstatus en de ziekte van Alzheimer, ischemische hartziekte (60), myelodysplastisch syndroom en postmenopauzale osteoporose (61). . Een deel van de grondgedachte voor een dergelijke bewering houdt verband met de moeilijkheid bij het klinisch evalueren van de koperstatus van mensen, zodat het onwaarschijnlijk is dat een matig tot zelfs ernstig kopertekort wordt gedetecteerd bij personen zonder noemenswaardige risicofactoren (62). Het is wachten op verdere epidemiologische en klinische tests om een ​​stevig verband te leggen tussen een lage koperstatus en een verhoogd risico op deze en mogelijk andere chronische ziekten. Bovendien werd onlangs bij volwassenen een neurologisch syndroom beschreven dat verband houdt met kopertekort (63). De symptomen omvatten demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel, polyneuropathie, myelopathie en ontsteking van de oogzenuw. De etiologie is onbekend en de risicofactoren zijn niet vastgesteld (zie Personen met een risico op een tekort). Casusrapporten suggereerden dat malabsorptie van koper ten grondslag ligt aan deze aandoening, maar mutaties in het gen dat codeert voor de belangrijkste koperexporteur in de darmen,ATP7Awerden niet gedetecteerd bij getroffen patiënten (zie Erfelijke koperdeficiëntie) (64). Orale kopersuppletie (2 mg/dag) normaliseerde de serumkoper- en CP-concentraties, stabiliseerde individuen die aan de ziekte leden en verbeterde hun levenskwaliteit aanzienlijk. De optimale duur en dosis van kopertoediening zijn echter niet experimenteel geëvalueerd (63).

Erfelijk kopertekort

ATPase koper transporteert alfa, of ATP7A, is een koper transporterende ...¹⁺-transporterend ATPase dat tot expressie komt in de meeste celtypen, met uitzondering van met name hepatocyten. ATP7A transporteert koper van het cytosol naar het cytosolTrans-Golgi (TGN), waar cupro-enzymen worden gesynthetiseerd binnen de secretieroute, en koper uit cellen exporteert. Mutaties binnenATP7A, die ten grondslag liggen aan de ziekte van Menkes (MD), blokkeren op kritische wijze de koperexport uit enterocyten en vasculaire endotheelcellen (65). Een verminderde absorptie van koper uit de voeding resulteert in een systemisch kopertekort bij MD. Een verminderde cupro-enzymexpressie/-activiteit wordt veroorzaakt door een laag intracellulair kopergehalte en een gebrekkig kopertransport naar de TGN. Koperophoping in microvasculaire endotheelcellen in de bloed-hersenbarrière vermindert het kopertransport naar de hersenen, wat leidt tot een laag kopergehalte in de hersenen en verminderde cupro-enzymactiviteit in neuronen. Andere mutaties inATP7Azijn in verband gebracht met een minder ernstige neurologische koperdeficiëntie, het occipitale hoornsyndroom (OHS). De klinische kenmerken van MD omvatten hardnekkige aanvallen, bindweefselaandoeningen, subdurale bloedingen en haarafwijkingen (zogenaamd "kroeshaar"). OHS-patiënten vertonen spierhypotonie en bindweefselafwijkingen, waaronder de vorming van exostosen op de achterhoofdsbeenderen. Subcutane injecties van koper-histidine verbeteren de kopergerelateerde metabolische functies bij MD- en OHS-patiënten. De toegang van koper tot de hersenen blijft echter beperkt (besproken in 66). Bovendien zijn gentherapiebenaderingen onlangs gevalideerd in een preklinisch muismodel voor MD, met als langetermijndoel het gebruik van dergelijke behandelingen bij mensen met de ziekte (67, 68). Onlangs werd een andere erfelijke koperdeficiëntiestoornis beschreven bij mannelijke identieke tweelingkinderen, die homozygoot waren voor een nieuwe missense variant in het gen dat codeert voor kopertransporter 1 (CTR1) (69). Deze genetische afwijking veroorzaakte een kenmerkend autosomaal recessief syndroom van infantiele aanvallen en neurodegeneratie, consistent met een diepgaand kopertekort in het centrale zenuwstelsel. De ziektepathologie werd hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door een gebrekkig kopertransport in de darm, wat resulteerde in een ernstige systemische koperdeficiëntie. Deze uitkomst wordt ondersteund door experimentele laboratoriumstudies die aantoonden dat darmspecifieke ablatie (deletie) van CTR1 de absorptie van koper uit de voeding bij muizen aanzienlijk verminderde (70).

Koper Overschot

Erfelijke koperoverbelasting

Patiënten met de ziekte van Wilson (WD) lopen mogelijk een verhoogd risico op kopervergiftiging, zelfs bij koperinnames binnen het normale bereik. WD is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door een defecte koperdistributie en -opslag (71). De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in deATP7Bgen, dat codeert voor een kopertransporterende ATPase die sterk tot expressie komt in de lever en hersenen. Disfunctionele ATP7B verstoort de koperstroom in deze organen. Een recent overzicht biedt een mooi overzicht van deze verwoestende menselijke ziekte (72). De prevalentie van WD is ~1:30,000 individuen wereldwijd (73), hoewel er veel hogere prevalentiecijfers zijn gerapporteerd. Er werd gesuggereerd dat verschillen in de penetrantie van ziekteveroorzakende genetische varianten de schijnbare discrepantie tussen epidemiologische en genetische prevalentiestudies van WD verklaren (74).

Bij WD hoopt redox-actief koper zich op in de lever, hersenen en het hoornvlies door een verstoorde ATP7B-gemedieerde koperuitscheiding, wat oxidatieve stress verhoogt, wat uiteindelijk leidt tot weefsel- en orgaanschade. Onbehandelde WD-patiënten lopen het risico leverschade, kanker en uiteindelijk leverfalen en een ernstige hemolytische crisis te ontwikkelen. Een verhoogd kopergehalte in de hersenen kan leiden tot neurologische schade en koperaccumulatie in het oog in zogenaamde Kayser-Fleisher-ringen kan resulteren in abnormale oogbewegingen. Bloedconcentraties van ceruloplasmine zijn kenmerkend laag bij WD-patiënten, omdat hepatische ATP7B nodig is voor de biosynthese ervan, en koperverliezen via de urine kunnen toenemen. Vroegtijdige interventie kan de ontwikkeling van enkele van de meest ernstige pathofysiologische uitkomsten voorkomen. Behandelingen voor WD omvatten zinksuppletie, wat de enterale koperabsorptie verzwakt, en/of koperchelatietherapie met penicillamine of triëntine (75).

Andere genetische koperstapelingsstoornissen

Bijkomende pathologieën die verband houden met koperbelasting in de lever zijn onder meer Indiase kindercirrose (ICC) en idiopathische kopertoxicose (ICT). Bij ICC worden opmerkelijke koperbelasting in de lever en progressief leverfalen waargenomen (76). In tegenstelling tot de ziekte van Wilson, wanneer ceruloplasmine laag is, is ceruloplasmine bij ICC normaal of verhoogd. ICC wordt hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door onbedoelde overmatige inname van koper, mogelijk door het gebruik van met koper beklede voedsel-/drankopslagcontainers bij een genetisch gevoelig individu. Het lijkt waarschijnlijk dat het onbekende genetische defect bij ICC verband houdt met de efficiëntie van de uitscheiding van overtollig koper in de gal, maar dit is nog niet definitief vastgesteld. Bovendien heeft ongeveer een derde van de ICC-patiënten een -1-antitrypsinedeficiëntie, wat twijfel doet rijzen over de primaire rol van koper bij ziekteresultaten (77). ICT is een andere aandoening van de koperstapeling in de lever die voornamelijk zuigelingen en kinderen treft. ICT vertoont autosomaal recessieve overerving, en een ongeïdentificeerde genetische afwijking resulteert in een defectief kopermetabolisme, wat leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor overtollig koper. Getroffen personen lopen een verhoogd risico op kopergerelateerde hepatische toxicose als gevolg van onbedoelde consumptie van overtollig koper. De bron van extra koper blijft echter bij veel ICT-patiënten onbekend, wat mogelijk wijst op een complexere ziektepathogenese (78).

De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH)

Er werden verschillende bio-indicatoren gebruikt om de RDA voor koper vast te stellen, waaronder plasmakoperconcentratie, serumceruloplasmineactiviteit, superoxidedismutaseactiviteit in rode bloedcellen en bloedplaatjeskoperconcentratie (24). Het is echter onzeker of dit nauwkeurige en gevoelige biomarkers zijn van de voedingsstatus van koper (40). Ook zijn schattingen van koperconcentraties in verschillende voedingsmiddelen en waterbronnen mogelijk niet nauwkeurig en betrouwbaar (40, 62). De RDA voor koper weerspiegelt de resultaten van depletie-repletiestudies en is gebaseerd op het voorkomen van deficiëntie (tafel 1). Voor zuigelingen tot een jaar oud werd een adequate inname (AI) vastgesteld vanwege het ontbreken van experimenteel bewijs om een ​​eis te stellen.

Ziektepreventie

Hart-en vaatziekte

Een ernstig kopertekort leidt bij sommige diersoorten tot cardiomyopathie (79); deze pathologie verschilt echter van de atherosclerotische hart- en vaatziekten die bij mensen voorkomen (24). De resultaten van klinische onderzoeken naar hart- en vaatziekten (HVZ) bij mensen zijn inconsistent, mogelijk omdat de koperstatus van deelnemers onzeker is gezien het gebrek aan betrouwbare biomarkers voor de voedingsstatus van koper. Ionisch koper is een pro-oxidant en kan lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) in de reageerbuis oxideren. CP kan ook de LDL-oxidatie stimuleren in de laboratoriumomgeving (80). Daarom hebben sommige onderzoekers voorgesteld dat een teveel aan koper het risico op het ontwikkelen van atherosclerose zou kunnen vergroten door de oxidatie van LDL te bevorderen.in vivo. Er is echter weinig experimenteel bewijs om deze mogelijkheid te ondersteunen. Bovendien hebben superoxidedismutase en ceruloplasmine bekende antioxiderende eigenschappen, wat sommige experts ertoe heeft gebracht te suggereren dat kopertekort, in plaats van koperoverschot, het risico op cardiomyopathie vergroot (81, 82). Resultaten van observationele en interventiestudies die de voedingsstatus van koper relateren aan het relatieve risico op CVD worden hieronder samengevat.

Observatie studies

Observationele studies hebben verhoogde serumkoperspiegels in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. In een prospectieve cohortstudie werd bijvoorbeeld het serumkopergehalte onderzocht bij ruim 4.500 mannen en vrouwen van 30 jaar en ouder in de Verenigde Staten (83). Gedurende de daaropvolgende 16 jaar stierven 151 deelnemers aan coronaire hartziekten (CHD). Na correctie voor andere risicofactoren hadden degenen met een kopergehalte in het serum in de twee hoogste kwartielen een significant groter risico om te overlijden aan coronaire hartziekte. Case-control studies uitgevoerd in Europa hadden ook vergelijkbare resultaten. Een case-cohortstudie onder 2.087 volwassenen in Duitsland rapporteerde bijvoorbeeld een verband tussen hogere serumkoperconcentraties en een verhoogd risico op incidente hart- en vaatziekten, waaronder een hartinfarct en beroerte (84). Een ander onderzoek bij 60 patiënten met chronisch hartfalen of ischemische hartziekte meldde dat serumkoper een voorspeller was van kortetermijnresultaten (85). Hoger serumkoper werd ook in verband gebracht met een verhoogd risico op hartfalen in een prospectieve cohortstudie onder 1,866 mannen van middelbare en oudere leeftijd in Finland (86). Een ander prospectief cohortonderzoek onder 4.035 mannen van middelbare leeftijd in Frankrijk meldde dat hoge kopergehalten in het serum significant verband hielden met een toename van 50% in de sterfte door alle oorzaken; serumkoper was in dit onderzoek echter niet significant geassocieerd met sterfte aan hart- en vaatziekten (87). Het serumkoper was ook verhoogd bij patiënten met reumatische hartziekten (88). Samenvattend kunnen deze onderzoeken erop wijzen dat een hoog kopergehalte in het serum een ​​verhoogd kopergehalte in het lichaam weerspiegelt, wat de oxidatieve stress verhoogt en de schade aan weefsels/organen en de ontwikkeling van ziekten versnelt. Belangrijk is echter dat het meeste koper in het serum in CP zit, tot 90% afhankelijk van de soort, terwijl het resterende, kleinere deel van het serumkoper gebonden is aan albumine of 2-macroglobuline (89, 90). Serum CP is een reactanteiwit in de acute fase, waarvan de niveaus tot 50% kunnen stijgen als gevolg van trauma of infectie en tijdens chronische ontstekingstoestanden. Veranderingen in de circulerende CP gaan gepaard met proportionele veranderingen in de serumkoperspiegels, onafhankelijk van de koperstatus in het lichaam. Daarom kan een verhoogd serumkoper bij CHZ-patiënten simpelweg een weerspiegeling zijn van de verhoogde CP-productie als gevolg van de ontsteking die typerend is voor atherosclerose. Gezamenlijk geven deze waarnemingen aanleiding tot bezorgdheid over het verband tussen een verhoogd serumkopergehalte en een verhoogd kopergehalte in het weefsel en de ontwikkeling van chronische ziekten bij mensen (91).

In tegenstelling tot de hierboven besproken observationele bevindingen die hoge serumkoperniveaus aan hartziekten koppelden, vonden twee autopsiestudies dat de koperniveaus in de hartspier in feite lager waren bij patiënten die aan CHD stierven dan bij patiënten die aan andere oorzaken stierven (92). Bovendien is het kopergehalte van witte bloedcellen positief gecorreleerd met de mate van doorgankelijkheid van kransslagaders bij CHD-patiënten (93, 94). Verder hadden patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) lagere concentraties van koper-afhankelijke, extracellulaire superoxidedismutase dan patiënten zonder een voorgeschiedenis van MI (95). Dus, vanwege het ontbreken van specifieke, betrouwbare biomarkers van de voedingsstatus van koper, is het niet duidelijk of koper verband houdt met hart- en vaatziekten. Het is ook belangrijk op te merken dat een veranderd kopermetabolisme symptomatisch kan zijn voor een cardiovasculaire aandoening, in plaats van een factor die primair de ontwikkeling ervan beïnvloedt.

Studies die de inname van koper via de voeding onderzoeken, zijn schaars. In een prospectief cohortonderzoek in Japan, waaraan 58.646 deelnemers deelnamen die gedurende een mediaan van 19 jaar werden gevolgd, werd de inname van koper via de voeding - gemeten met een voedselfrequentievragenlijst - niet geassocieerd met CHD-sterfte (96). Toch associeerde dit onderzoek hogere koperinnames met een verhoogd risico op sterfte door beroertes en andere cardiovasculaire aandoeningen (96).

Er werd met name gesuggereerd dat verhoogde koperconcentraties in het plasma in verband zouden kunnen worden gebracht met hoge circulerende homocysteïnespiegels bij personen met hart- en vaatziekten (97-99). Verhoogde bloedhomocysteïne kan de ontwikkeling van arteriële wandlaesies bespoedigen en het risico op hart- en vaatziekten verhogen (100); Deze kwestie staat momenteel echter ter discussie (101). In diermodellen werden koper-homocysteïne-interacties in verband gebracht met een verminderde vasculaire endotheliale functie (102, 103). Koperbeperking bij proefdieren verlaagde de homocysteïnespiegels en verminderde de incidentie van atherogene laesies (104, 105), maar het is niet bekend of een onbalans in het koper bijdraagt ​​aan een mogelijk atherogeen effect van homocysteïne bij mensen (106).

Interventiestudies

Kleine onderzoeken bij volwassenen zonder koper uit de voeding documenteerden nadelige veranderingen in het cholesterolgehalte in het bloed, waaronder verhoogde totale en LDL-cholesterolconcentraties en verlaagde HDL-cholesterolconcentraties (107), maar deze uitkomsten werden niet bevestigd in andere onderzoeken (108). In een recent onderzoek resulteerde bijvoorbeeld een kopersuppletie van 2 tot 3 mg/dag gedurende 4 tot 8 weken niet in klinisch significante veranderingen in het cholesterolgehalte in het bloed (81, 109, 110). Bovendien had 8 mg koper per dag gedurende zes maanden geen effect op het cholesterolgehalte in het bloed (111). De interpretatie van deze uitkomsten is echter een uitdaging, omdat de koperstatus van deelnemers vermoedelijk niet goed gedefinieerd was. Aanvullend onderzoek slaagde er niet in een verhoogde koperinname te koppelen aan verhoogde oxidatieve stress. In een multicenter, placebogecontroleerd klinisch onderzoek resulteerde kopersuppletie van 3 of 6 mg/dag gedurende zes weken niet in een verhoogde gevoeligheid van LDL voor oxidatie door koper (112). Bovendien verhoogde suppletie met 3 of 6 mg koper per dag de oxidatieve schade aan de rode bloedcellen niet (113). Gezamenlijk gaven deze onderzoeken aan dat koperinnames meerdere malen boven de ADH de oxidatieve stress niet verhogen, althans zoals gemeten door deze tests in deze populaties.

Samenvatting: Koper en hart- en vaatziekten

Hoewel vrij koper en CP LDL-oxidatie in het laboratorium kunnen bevorderen, is er weinig bewijs dat veel koper in het dieet oxidatieve stress in het menselijk lichaam verhoogt. Verhoogde serumkoperniveaus zijn in verband gebracht met een verhoogd CVD-risico, zoals hierboven uiteengezet, maar de betekenis van deze bevindingen is onduidelijk vanwege de complexe associatie tussen serumkoper, CP en ontstekingsmediatoren. Verduidelijking van de relaties tussen koperinname, kopervoedingsstatus, CP-niveaus en CVD-risico vereist daarom verder onderzoek.

Functie van het immuunsysteem

Het is bekend dat koper verschillende belangrijke rollen speelt in de ontwikkeling en het behoud van de werking van het immuunsysteem, waaronder aangeboren en adaptieve immuniteit (besproken in 114). Neutropenie is een klinisch teken van kopertekort bij mensen. De nadelige effecten van onvoldoende koper op de werking van het immuunsysteem lijken het meest uitgesproken bij zuigelingen. Zuigelingen met de ziekte van Menkes, een genetische kopertekortstoornis, lijden bijvoorbeeld aan frequente en ernstige infecties (115, 116). Bovendien nam in een onderzoek onder 11 ondervoede zuigelingen met bewijs van kopertekort het vermogen van witte bloedcellen om pathogenen op te nemen aanzienlijk toe na één maand kopersuppletie (117). Bovendien vertoonden 11 mannen op een koperarm dieet (0.66 mg/dag koper gedurende 24 dagen en 0.38 mg/dag gedurende nog eens 40 dagen) een verminderde proliferatieve respons van monocyten in eenex vivoimmuunprovocatietest (118). Mechanistische studies ondersteunen ook een rol voor koper in de aangeboren immuunrespons op bacteriële en virale infecties (besproken in 119, 120). Een ernstig kopertekort heeft dus nadelige effecten op de werking van het immuunsysteem; Of marginale koperinsufficiëntie de immuniteit bij mensen schaadt, is echter niet vastgesteld.

Osteoporose

Een progressieve afname van de botmineraaldichtheid (BMD) wordt vaak waargenomen bij ouderen, wat vaak leidt tot de ontwikkeling van osteopenie (pre-osteoporose) en osteoporose. Vrouwen worden vaker getroffen door osteoporose dan mannen (de prevalentieverhouding is bijvoorbeeld 5:1 bij niet-Spaanse blanken) (121), voornamelijk als gevolg van de postmenopauzale vermindering van de productie van oestrogeen, wat essentieel is voor het behoud van de spierkracht. bot en bindweefsel (122). Osteoporose wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op vallen, botbreuken en sterfte bij personen ouder dan 65 jaar (123).

Osteoporose is gemeld bij zuigelingen met een ernstig kopertekort (124, 125), maar hoe koperuitputting de gezondheid van botten en bindweefsel bij volwassenen beïnvloedt, is minder zeker. Een recent onderzoek documenteerde botresorptie (afbraak) bij 11 gezonde volwassen mannen die gedurende zes weken marginaal koper consumeerden (0,7 mg/dag) (126). Ook had suppletie van 3 tot 6 mg koper per dag gedurende zes weken geen effect op biochemische markers van botresorptie of botvorming in twee onderzoeken met gezonde volwassen mannen en vrouwen (127, 128). Een effect van kopergebrek op de botintegriteit lijkt waarschijnlijk, omdat een koperafhankelijk enzym, lysyloxidase (LOX), nodig is voor de rijping (verknoping) van collageen, een sleutelelement in de organische matrix van bot. Bij personen met een marginale koperinname en een minder efficiënte koperabsorptie, zoals ouderen, lijkt het aannemelijk dat de LOX-activiteit afneemt, waardoor mogelijk het risico op bot- en bindweefseleffecten toeneemt.